口服双靶点激动剂VK2735的破局之路

GLP-1市场红海无涯，差异为王

自2005年首款GLP-1药物艾塞那肽批准用于糖尿病治疗以来，全球代谢疾病治疗领域经历了显著的技术迭代与市场变革。早期GLP-1类药物因疗效有限且半衰期较短，市场表现相对平淡。直至诺和诺德开发的司美格鲁肽凭借卓越的降糖效果和显著的减重疗效在临床研究中取得突破性成果，才真正引爆了GLP-1类药物的发展热潮。2024年全球已批准上市GLP-1多肽类药物整体销售规模约518亿美元，同比增长42%，预计到2025年全球市场规模将增至600亿美元左右，到2030年，市场规模可能进一步增长至800亿美元甚至更高。根据摩熵医药数据，近五年我国GLP-1药物市场呈现爆发式增长，从2019年12.94亿元攀升至2023年87.38亿元，年复增长率高达63%，展现出巨大的发展潜力。国内的GLP-1药物市场正在快速扩容，预计2030年超重/肥胖适应症的市场规模有望达到173亿元，2型糖尿病市场规模有望达到115亿元。

图1：2019-2023年我国GLP-1药物市场规模

图片来源：摩熵医药

然而，行业繁荣的背后仍面临诸多挑战。根据医药魔方数据，全球在研的肥胖和糖尿病药物管线已突破600条，赛道拥挤度持续攀升，市场竞争日趋白热化。与此同时，GLP-1类药物仍存在显著的临床痛点亟待突破。首先，患者依从性面临多重挑战——高停药率及体重反弹现象普遍，注射给药导致的局部不良反应，以及常见的胃肠道副作用（如恶心、呕吐等）均可能促使患者中断治疗。其次，GLP-1药物在促进减重的同时，可能伴随肌肉流失风险，影响长期治疗效果。在此背景下，差异化创新成为破局关键。药企亟需从以下维度寻求突破：开发口服制剂提升用药便捷性、研发多靶点药物以提高安全性，或探索"减重不减肌"机制的靶点。唯有通过技术创新解决现有痛点，方能在激烈的市场竞争中脱颖而出，抢占GLP-1市场的制高点。

靶向GLP-1R/GIPR双通道，提高成药性

礼来的双靶点激动剂替尔泊肽在降糖和减重领域取得了突破性进展，2024年以164.66亿美元的年销售额实现市场领跑，这也让礼来实现了弯道超车，更验证了GLP-1R/GIPR双靶点策略在代谢疾病治疗中的临床价值。这一成功案例激发了行业对双靶点药物的研发热潮，Viking Therapeutics便是其中的代表性企业。Viking Therapeutics自2021年12月启动VK2735的首个临床试验以来，已针对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和肥胖适应症分别推进至临床Ⅰ期和Ⅱ期研究阶段，并计划于2025年第二季度启动肥胖适应症的Ⅲ期临床试验。

根据Viking Therapeutics公布的GLP-1R/GIPR双靶点专利内容，VK2735可能对应专利中的化合物4。与替尔泊肽相比，化合物4保持药效团主链结构不变，将侧链尾部的羧基改为了磷酸基，以提高药物的成药性。体外研究结果显示，化合物4的GIPR激动活性（IC50=153nM）与替尔泊肽（IC50=188nM）相当，而GLP-1R激动活性（IC50=105nM）较替尔泊肽（IC50=281nM）提高约2倍。在食蟹猴药代动力学研究中，单次皮下注射0.2mg/kg的替尔泊肽或化合物4，化合物4的半衰期长达118小时，约是替尔泊肽（63.2小时）的2倍。根据VK2735的制剂专利，该药物可能采用SNAC作为促渗剂，在比格犬上展现了良好的口服生物利用度，这为其后续开发口服制剂奠定了重要基础。

图2：化合物4的结构

图片来源：Viking Therapeutics

口服皮下双剂型，减重疗效优异

Viking Therapeutics在2024年肥胖学会年会肥胖周（Obesity Week）上公布了VK2735的最新临床数据。在一项随机、双盲和多剂量递增（MAD）临床Ⅰ期研究中，纳入BMI ≥30 kg/m²的受试者并分别随机接受60 mg、80 mg或100 mg VK2735，每日一次口服，持续28天。结果表明，VK2735在28天的治疗期内持续显示出积极的临床减重疗效和令人鼓舞的安全性及耐受性。

具体的，接受VK2735治疗的受试者平均体重与基线相比呈剂量依赖性下降，100 mg组的平均体重下降达8.2 kg，相较于基线平均百分比下降8.2%。在受试者接受最后一次VK2735治疗四周后，即在试验57天的随访中观察到受试者持续的体重减轻，相较基线最高降幅达8.3%。在接受60 mg、80 mg或100 mg VK2735治疗的受试者中，分别高达38%、63%、100%的受试者体重减轻高于5%，而在接受安慰剂治疗的受试者中这一比例为0。

图3：接受口服VK2735治疗28天受试者的体重变化

图片来源：Viking Therapeutics

安全性方面，接受每日一次口服VK2735给药28天后表现出良好的安全性和耐受性。迄今为止报告的大多数（99%）治疗相关不良事件为轻度或中度，其中90%为轻度。同样，所有观察到的胃肠道（GI）不良事件为轻度或中度，其中大多数（84%）为轻度。接受VK2735治疗的受试者中，23例（32%）有轻度恶心，而安慰剂受试者为11%，无中度或重度恶心报告；有3例（4%）接受80 mg或100 mg的VK1735治疗的受试者出现呕吐；5例（7%）接受VK2735治疗的受试者报告了腹泻，而安慰剂组有4例（21%）。

图4：接受口服VK2735治疗28天后常见的不良反应事件

图片来源：Viking Therapeutics

在这次会议上，Viking Therapeutics还公布了每周皮下注射VK2735，在为期13周的Ⅱ期VENTURE研究中的后续随访结果。在之前的报告中，BMI≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²且至少伴有一种体重相关合并症的受试者随机分组，每周皮下注射接受2.5 mg、5 mg、10 mg或15 mg的VK2735，在13周后平均体重出现统计学显著下降。其中，接受15 mg治疗的受试者相较于基线平均体重下降高达14.6 kg，平均百分比降低14.7%，而安慰剂组下降1.7%。值得关注的是，从第一周开始，所有接受VK2735治疗的受试者的体重与基线和安慰剂相比均观察到统计学上显著的差异，并持续于整个治疗期。在整个研究过程中，体重减轻是渐进的，在13周时未观察到减重平台期。此外，接受2.5 mg、5 mg、10 mg或15 mg VK2735治疗分别有高达39%、62%、70%和88%的患者实现体重减轻高于10%，而安慰剂组为4%。

图5：接受皮下注射VK2735治疗13周受试者的体重变化

图片来源：Viking Therapeutics

研究还对接受VK2735治疗受试者的糖尿病状态的变化进行了探索性分析。结果表明，VK2735治疗显著增加了基线为糖尿病前期状态的患者在13周治疗期间转为正常血糖状态的可能性。具体的，2.5 mg、5 mg、10 mg或15 mg VK2735组分别有17例（81%）、16例（76%）、10例（63%）和15例（94%）受试者转变为正常血糖状态，而安慰剂仅4例（29%）。

图6：接受皮下注射VK2735治疗13周受试者的血糖水平获得改善

图片来源：Viking Therapeutics

VENTURE研究表明，在接受VK2735治疗期间，大多数（92%）药物治疗相关的不良事件为轻度或中度。大多数胃肠道相关的TEAE也归类为轻度或中度。

VK2735在Ⅱ期皮下注射和Ⅰ期口服临床研究中表现出卓越的减重和降糖疗效，同时展现出良好的安全性特征。基于这些积极结果，Viking Therapeutics正在加快推进VK2735的Ⅲ期皮下注射和Ⅱ期口服临床研究。我们期待该药物在后续研究中取得更多突破性进展，为肥胖症和糖尿病等代谢性疾病患者提供全新的治疗选择。

口服GLP-1R/GIPR双靶点激动剂竞争激烈，VK2735暂时领跑

随着明星药物司美格鲁肽和替尔泊肽获批上市，全球GLP-1药物市场已成为全球新药研发最火热的领域之一。然而，多肽药物的固有特性使得口服制剂开发面临巨大挑战，且注射给药方式存在诸多临床使用局限。目前全球范围内，仅有诺和诺德开发的司美格鲁肽片（Rybelsus）作为口服GLP-1受体激动剂获批用于血糖和体重管理，该产品在2024年即斩获33.83亿美元的亮眼销售业绩。Rybelsus的商业成功、口服降糖减重药物市场的巨大空白，以及注射剂型赛道日益拥挤的现状，共同推动全球制药巨头纷纷布局口服GLP-1创新药物研发。在这一背景下，以VK2735为代表的新一代口服GLP-1R/GIPR双靶点激动剂崭露头角，众多创新管线正加速推进，致力于为患者提供更便捷、更高效的治疗选择。

恒瑞医药GLP-1R/GIPR双靶点激动剂HRS9531作为其代谢疾病领域中进展最快的管线，展现出良好的开发前景。根据公开专利信息推测，HRS9531的多肽链骨架与替尔泊肽相似，侧链为AEEA-AEEA-γGlu-C20 diacid，使用SNAC作为促渗剂。患者接受8 mg（滴定给药）每周一次皮下注射的HRS9531，治疗36周，体重较基线下降21.1%，展示了积极的治疗效果。HRS9531片在健康受试者中单次给药和多次给药的研究结果显示，所有HRS9531组的TEAEs均为轻度至中度。在MAD中，第29天时，10 mg组和10/25 mg组的平均体重较基线分别降低3.8 kg、4.4 kg，空腹血糖呈剂量依赖性下降。基于这些结果，HRS9531片表现出良好的安全性和耐受性特征。目前，该药物正在肥胖受试者中开展为期26周、每日一次给药的扩展研究，以进一步评估其长期疗效和安全性。

礼来作为GLP-1/GIP的先行者，早在2019年就率先布局该领域。LY3493269开发为皮下和口服双剂型，在2020年8月、12月和2023年4月分别开展了3项口服制剂Ⅰ期临床试验。临床试验探索了SNAC和癸酸钠（C10）两种不同促渗剂的应用，但具体结果尚未披露。

图7：NCT05794243试验设计

                                                   图片来源：Eli Lilly and Company

国内创新药企博瑞医药也积极投身这一赛道，目前正在开展口服BGM0504片剂的临床前研究工作，以进一步夯实其在代谢疾病领域的布局。纵观当前研发格局，VK2735凭借先发优势和显著疗效数据暂居领先地位。随着口服递送技术的持续突破和研发经验的积累，预计未来将有更多创新药物涌现，共同推动口服多肽药物治疗领域迈向新高度。

GLP-1原料药市场持续扩张，普康生物抢占先机

在当下的医药领域，GLP-1类药物已然成为代谢疾病领域的“黄金领域”， 展现出强劲的发展势头。而在这其中，原料药作为药物生产的根基，地位举足轻重。

成都普康生物科技有限公司（https://cn.pu-kang.com/aboutus.html）以前瞻性的战略眼光，精准把握GLP-1类药物原料药的市场机遇。依托在多肽合成领域深耕多年的技术积淀，公司构建了显著的成本优势，并通过严格的质量管控体系确保产品品质的稳定性。目前，普康生物已成功为全球制药企业提供包括司美格鲁肽、替尔泊肽等重磅GLP-1类药物的关键侧链及短肽产品，在全球原料药供应链中占据重要位置。

面对行业发展机遇与挑战，普康生物持续加大研发投入，积极扩建现代化生产基地，不断提升产能规模。同时，公司致力于将前沿技术应用于原料药生产工艺优化，通过技术创新提升产品附加值。在供应链管理方面，普康生物正着力构建更加灵活、稳定的全球供应网络，以应对日益复杂的市场需求变化，推动企业实现高质量可持续发展，力争在全球GLP-1原料药领域建立更加显著的竞争优势。