SNAC促进索马鲁肽片剂口服吸收的研究

摘要：索玛鲁肽为多肽化合物，分子量大，有亲水性，渗透性低用于治疗2型糖尿病和肥胖症。索玛鲁肽注射剂因为依从性差制约着其使用，所以索马鲁肽片剂出现了，索玛鲁肽片剂主要包含胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物索玛鲁肽与吸收促进剂N-(8-[2-羟苯甲酰氨基])辛酸钠（SNAC），但其片剂的口服生物利用度较低，为了提高口服吸收，在其片剂中加入了辅料SNAC。有很多学者对SNAC促进索马鲁肽片剂的口服吸收进行了研究，本文主要做一简短综述。

关键词：索马鲁肽片剂；SNAC；2型糖尿病

随着社会生活水平的提高，全球患糖尿病的人越来越多，大约11个人中就会有1个糖尿病患者。不仅胰岛素可以治疗糖尿病，而且胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物也是重要药物。此前，诺和诺德公司研发的GLP-1类似物索玛鲁肽注射剂型已获得FDA批准上市销售，但注射型抗糖尿病药物依从性差的问题一直制约着此类药物使用，所以诺和诺德公司也在研发口服给药的索马鲁肽，诺和诺德公司已经向FDA提交了索马鲁肽片剂的上市申请^[1]。胃中含有较多胃酸及胃蛋白酶，索玛鲁肽在胃中易被降解，失去其药理活性。已有试验观察到，索玛鲁肽单独口服使用在人体中的吸收量难以达到有效的浓度，吸收量在不同个体及同一个体不同服药过程中存在极大的变异性。诺和诺德公司尝试利用合成物N-(8-[2-羟苯甲酰氨基])辛酸钠（SNAC）作为渗透增强剂与索玛鲁肽共同制成片剂，开发出用于口服给药的索玛鲁肽片剂^[2]。本文对SNAC促进索马鲁肽口服吸收的研究做一简短综述。

1 SNAC

SNAC为索玛鲁肽片剂的吸收促进剂，是由水杨酸合成的N-乙酰化氨基酸衍生物，有弱酸性和两亲性。SNAC是唯一被批准用于改善口服吸收的渗透增强剂。在其他临床前研究中，SNAC有改善肠道内多肽（如胰岛素）渗透的作用^[3]。含有SNAC的索玛鲁肽片剂放到模拟胃液的不同体积中，pH值由酸性慢慢变为中性，体积越小，则缓冲作用越明显；相反，不含SNAC的索玛鲁肽片剂对模拟胃液的pH值无明显影响^[4]。鉴于SNAC具有显著的缓冲作用，在胃蛋白酶存在的情况下考察了pH值对索马鲁肽稳定性的影响。在pH值为2.6、5.0和7.4的条件下，用胃蛋白酶（3.5 U/ml）孵育索马鲁肽，并计算半衰期，假设索马鲁肽为一级降解动力学。与胃蛋白酶的pH依赖性活性一致，胃蛋白酶对索马鲁肽稳定性的影响在低pH下最为显著，索马鲁肽在pH 2.6时对胃蛋白酶最不稳定，此时半衰期为16min；相反，将pH值增加到5.0时，半衰期延长至34 min，在中性pH值下，索马鲁肽几乎完全稳定，半衰期大于100min^[4]这可以推断出，SNAC能在胃中发挥缓冲作用，提高局部胃上皮表面的pH。SNAC的缓冲作用使酶活性降低，索玛鲁肽在胃液中降解时间延长，有利于被人体吸收。

2 索玛鲁肽与SNAC

SNAC提高索玛鲁肽在胃上皮模型（NCI-N87）表观渗透率的作用程度随时间变化。在含索玛鲁肽的胃上皮模型中添加SNAC，短时间内索玛鲁肽表观渗透率相对于未添加SNAC时显著增加（10 min，P=0.008），随着时间延长，SNAC对索玛鲁肽表观渗透率的提高作用减弱（30 min，P=0.142；60 min，P=0.568）。以不同时间间隔向含索玛鲁肽的胃上皮模型中添加SNAC，SNAC增强渗透的作用程度也不同。间隔时间为10 min时，索玛鲁肽表观渗透率为2.06±0.53，间隔时间为30 min的索玛鲁肽表观渗透率为1.30±0.27。间隔时间越长，SNAC对索玛鲁肽表观渗透率的增强作用越弱^[5]

SNAC对索玛鲁肽有渗透增强作用且具有浓度依赖的特征。胃上皮模型暴露于20 ~ 60 mmol/L SNAC时，该组索玛鲁肽表观渗透率低于无SNAC的胃上皮模型对照组。而当模型中SNAC浓度达70 mmol/L时，索玛鲁肽表观渗透率相对于无SNAC的胃上皮模型对照组几乎翻倍，浓度达80 mmol/L时甚至达到7倍^[4]

3 机制研究

索玛鲁肽分子有两亲性，分子间可通过疏水相互作用互相结合形成低聚物。索玛鲁肽片剂在溶解后，SNAC可引起溶液极性变化导致分子间疏水相互作用减弱。SNAC有亲脂性，能有效地插入胃上皮质膜，从而改变胆固醇、磷脂和蛋白质固有的包装完整性，进而影响膜的流动性^[6]。几十年来，SNAC被认为是基于非共价大分子复合物增加的亲油性，增加小肠上皮的被动跨细胞渗透。通过结扎狗模型，可以推测SNAC在胃中围绕索马鲁肽形成一个复合体，并导致分子周围局部pH值的短暂升高；索马鲁肽可通过SNAC保护胃蛋白酶，并且其溶解度增加，从而使胃液中索马鲁肽的浓度依赖性增加，使索马鲁肽转化为更具有渗透性的单体形式，这是由于片剂与上皮细胞紧密接触时的跨细胞机制^[7]。索马鲁肽片剂被消化后，在胃内迅速腐蚀，导致释放大量高浓度的SNAC，中和片剂附近胃液的pH值，使胃蛋白酶失活（见图6）；SNAC被认为可以诱导产生肽单体，增加胃上皮细胞膜的流动性，但不影响紧密连接，从而允许索马鲁肽跨细胞进入系统循环。在胃上皮模型（NCI-N87）分别添加EDTA与SNAC观察其对索玛鲁肽渗透过程的增强作用，同时设置一不添加任何渗透增强剂的胃上皮模型作为对照组；检测索玛鲁肽在细胞内的积累量，EDTA与对照组相比无显著性差异（P=0.057），而SNAC较对照组差异显著（P<0.001）^[5]综上，可以推测出SNAC增强索玛鲁肽渗透作用主要通过跨细胞途径而非细胞外途径。

4 总结

索玛鲁肽片剂口服给药相较于注射剂型可提高糖尿病患者的依从性。渗透增强剂SNAC在跨上皮细胞途径提高了索玛鲁肽表观渗透率，使得索玛鲁肽血浆暴露量增多，生物利用度提高；SNAC是基于非共价大分子复合物增加的亲油性，增加小肠上皮的被动跨细胞渗透。其实，目前仍不清楚改善小肠上皮渗透所需的高浓度SNAC是否与膜扰动、膜流化、有效载荷溶解度变化或紧密连接开口有关，还需要以后的研究。但我们可以确定的是SNAC对于改善索马鲁肽片剂的口服生物利用度是有效的，可以在控制血糖、减少体重方面为2型糖尿病患者提供了一个新的选择。

参考文献：

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