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SNAC促进索马鲁肽片剂口服吸收的研究

浏览数量: 0     作者: 本站编辑     发布时间: 2021-09-18      来源: 本站

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SNAC促进索马鲁肽片剂口服吸收的研究

摘要:索玛鲁肽为多肽化合物,分子量大,有亲水性,渗透性低用于治疗2型糖尿病和肥胖症。索玛鲁肽注射剂因为依从性差制约着其使用,所以索马鲁肽片剂出现了,索玛鲁肽片剂主要包含胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物索玛鲁肽与吸收促进剂N-(8-[2-羟苯甲酰氨基])辛酸钠(SNAC),但其片剂的口服生物利用度较低,为了提高口服吸收,在其片剂中加入了辅料SNAC。有很多学者对SNAC促进索马鲁肽片剂的口服吸收进行了研究,本文主要做一简短综述。

关键词:索马鲁肽片剂;SNAC;2型糖尿病

 

随着社会生活水平的提高,全球患糖尿病的人越来越多,大约11个人中就会有1个糖尿病患者。不仅胰岛素可以治疗糖尿病,而且胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物也是重要药物。此前,诺和诺德公司研发的GLP-1类似物索玛鲁肽注射剂型已获得FDA批准上市销售,但注射型抗糖尿病药物依从性差的问题一直制约着此类药物使用,所以诺和诺德公司也在研发口服给药的索马鲁肽,诺和诺德公司已经向FDA提交了索马鲁肽片剂的上市申请[1]。胃中含有较多胃酸及胃蛋白酶,索玛鲁肽在胃中易被降解,失去其药理活性。已有试验观察到,索玛鲁肽单独口服使用在人体中的吸收量难以达到有效的浓度,吸收量在不同个体及同一个体不同服药过程中存在极大的变异性。诺和诺德公司尝试利用合成物N-(8-[2-羟苯甲酰氨基])辛酸钠(SNAC)作为渗透增强剂与索玛鲁肽共同制成片剂,开发出用于口服给药的索玛鲁肽片剂[2]。本文对SNAC促进索马鲁肽口服吸收的研究做一简短综述。

 

1 SNAC

SNAC为索玛鲁肽片剂的吸收促进剂,是由水杨酸合成的N-乙酰化氨基酸衍生物,有弱酸性和两亲性。SNAC是唯一被批准用于改善口服吸收的渗透增强剂。在其他临床前研究中,SNAC有改善肠道内多肽(如胰岛素)渗透的作用[3]。含有SNAC的索玛鲁肽片剂放到模拟胃液的不同体积中,pH值由酸性慢慢变为中性,体积越小,则缓冲作用越明显;相反,不含SNAC的索玛鲁肽片剂对模拟胃液的pH值无明显影响[4]。鉴于SNAC具有显著的缓冲作用,在胃蛋白酶存在的情况下考察了pH值对索马鲁肽稳定性的影响。在pH值为2.6、5.0和7.4的条件下,用胃蛋白酶(3.5 U/ml)孵育索马鲁肽,并计算半衰期,假设索马鲁肽为一级降解动力学。与胃蛋白酶的pH依赖性活性一致,胃蛋白酶对索马鲁肽稳定性的影响在低pH下最为显著,索马鲁肽在pH 2.6时对胃蛋白酶最不稳定,此时半衰期为16min;相反,将pH值增加到5.0时,半衰期延长至34 min,在中性pH值下,索马鲁肽几乎完全稳定,半衰期大于100min[4]这可以推断出,SNAC能在胃中发挥缓冲作用,提高局部胃上皮表面的pH。SNAC的缓冲作用使酶活性降低,索玛鲁肽在胃液中降解时间延长,有利于被人体吸收。


 

2 索玛鲁肽与SNAC

SNAC提高索玛鲁肽在胃上皮模型(NCI-N87)表观渗透率的作用程度随时间变化。在含索玛鲁肽的胃上皮模型中添加SNAC,短时间内索玛鲁肽表观渗透率相对于未添加SNAC时显著增加(10 min,P=0.008),随着时间延长,SNAC对索玛鲁肽表观渗透率的提高作用减弱(30 min,P=0.142;60 min,P=0.568)。以不同时间间隔向含索玛鲁肽的胃上皮模型中添加SNAC,SNAC增强渗透的作用程度也不同。间隔时间为10 min时,索玛鲁肽表观渗透率为2.06±0.53,间隔时间为30 min的索玛鲁肽表观渗透率为1.30±0.27。间隔时间越长,SNAC对索玛鲁肽表观渗透率的增强作用越弱[5]

 

SNAC对索玛鲁肽有渗透增强作用且具有浓度依赖的特征。胃上皮模型暴露于20 ~ 60 mmol/L SNAC时,该组索玛鲁肽表观渗透率低于无SNAC的胃上皮模型对照组。而当模型中SNAC浓度达70 mmol/L时,索玛鲁肽表观渗透率相对于无SNAC的胃上皮模型对照组几乎翻倍,浓度达80 mmol/L时甚至达到7倍[4]


3 机制研究

索玛鲁肽分子有两亲性,分子间可通过疏水相互作用互相结合形成低聚物。索玛鲁肽片剂在溶解后,SNAC可引起溶液极性变化导致分子间疏水相互作用减弱。SNAC有亲脂性,能有效地插入胃上皮质膜,从而改变胆固醇、磷脂和蛋白质固有的包装完整性,进而影响膜的流动性[6]。几十年来,SNAC被认为是基于非共价大分子复合物增加的亲油性,增加小肠上皮的被动跨细胞渗透。通过结扎狗模型,可以推测SNAC在胃中围绕索马鲁肽形成一个复合体,并导致分子周围局部pH值的短暂升高;索马鲁肽可通过SNAC保护胃蛋白酶,并且其溶解度增加,从而使胃液中索马鲁肽的浓度依赖性增加,使索马鲁肽转化为更具有渗透性的单体形式,这是由于片剂与上皮细胞紧密接触时的跨细胞机制[7]。索马鲁肽片剂被消化后,在胃内迅速腐蚀,导致释放大量高浓度的SNAC,中和片剂附近胃液的pH值,使胃蛋白酶失活(见图6);SNAC被认为可以诱导产生肽单体,增加胃上皮细胞膜的流动性,但不影响紧密连接,从而允许索马鲁肽跨细胞进入系统循环。在胃上皮模型(NCI-N87)分别添加EDTA与SNAC观察其对索玛鲁肽渗透过程的增强作用,同时设置一不添加任何渗透增强剂的胃上皮模型作为对照组;检测索玛鲁肽在细胞内的积累量,EDTA与对照组相比无显著性差异(P=0.057),而SNAC较对照组差异显著(P<0.001)[5]综上,可以推测出SNAC增强索玛鲁肽渗透作用主要通过跨细胞途径而非细胞外途径。



 

4 总结

索玛鲁肽片剂口服给药相较于注射剂型可提高糖尿病患者的依从性。渗透增强剂SNAC在跨上皮细胞途径提高了索玛鲁肽表观渗透率,使得索玛鲁肽血浆暴露量增多,生物利用度提高;SNAC是基于非共价大分子复合物增加的亲油性,增加小肠上皮的被动跨细胞渗透。其实,目前仍不清楚改善小肠上皮渗透所需的高浓度SNAC是否与膜扰动、膜流化、有效载荷溶解度变化或紧密连接开口有关,还需要以后的研究。但我们可以确定的是SNAC对于改善索马鲁肽片剂的口服生物利用度是有效的,可以在控制血糖、减少体重方面为2型糖尿病患者提供了一个新的选择。

 

参考文献:

[1] 李丹, 刘颜, 韩伟杰. 以SNAC吸收增强作用为基础的索玛鲁肽片剂研究进展[J]. 食品与药品, 2019, 021(006):后插1-后插9.

[2] Nonv Nordisk A/S. Tablet formulation comprising semaglutide and A delivery agent[P]: US 2018/0235888 A1. 2018-08-23.

[3] Goldberg M, Gomez-Orellana I. Challenges for the oral delivery of macromolecules[J]. Nat Rev Drug Discov, 2003, 2(4): 289-295.

[4] Buckley S T, Bækdal T A, Vegge A, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist[J]. Sci Transl Med, 2018, 10(467): 7047.

[5] Buckley S T, Schéele S G, Kirk R K, et al. SNAC-mediated absorption mechanism of action in an oral formulation of semaglutide[J]. Diabetologia, 2017, 60(Suppl 1): S360.

[6] Brayden D J, Gleeson J, Walsh E G. A head-to-head multi[1]parametric high content analysis of a series of medium chain fatty acid intestinal permeation enhancers in Caco-2 cells[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2014, 88(3): 830-839.

[7] Twarog C , Fattah S , Heade J , et al. Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules: A Comparison between Salcaprozate Sodium (SNAC) and Sodium Caprate (C10)[J]. Pharmaceutics, 2019, 11(2).

 


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