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近年来，ADC药物研发火热，不少国内外药企布局ADC赛道，以期在该领域分一杯羹。抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。从聚焦的疾病领域来看，ADC 药物集中度非常高，主要集中在肿瘤领域。 其实首个ADC药物是2000年获批上市，后续ADC 在业界不温不火，直到2019年与2020年，开启了ADC批准的爆发期，FDA先后批准了5个 ADC药物（Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep和Trodelvy），最近获批的ADC是Akalux，于2021年1月在日本获批上市。可见，ADC领域愈发火热，竞争也愈发激烈。 此次笔者就以 ADC 药物为主题，从全球视野介绍 ADC 药物的研发进展，希望能给医药企业同仁带来一些思考。 02 ADC药物结构及作用机制 图1：ADC药物结构（左：示意图。右：三大元件图解） ADC作用机理简单明了，ADC药物进入体内后，抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合，ADC药物被肿瘤细胞内吞后，进入溶酶体进行降解，小分子细胞毒药物在胞内以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。简单来说，ADC 药物进入肿瘤细胞内部后，破坏肿瘤细胞DNA，抑制肿瘤细胞分裂，杀死肿瘤细胞。 图2：ADC药物作用机理示意图 1975年，杂交瘤技术问世，开创了抗体技术的新时代。第一个现代版的ADC才被报道。十年后抗体人源化技术的诞生，一举解决了抗体制备以及纯化问题。伴随着单抗药物的发展，ADC也逐渐从概念转化为现实。2000年第一代ADC药物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）获批上市，成为了ADC领域第一个上市的药物。 04ADC已上市药物 其中，进入中国市场的ADC药物有2个，罗氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠单抗）和Seagen/武田的Adcetris（维布妥昔单抗），分别于2020年1月、2020年5月获得NMPA批准上市。根据各个阶段ADC的技术特点，业内把ADC分为三代。以Mylotarg为代表的第一代ADC，脱靶毒性高，药物效力低；以Adcetris和Kadcyla为代表的第二代ADC，临床疗效和安全性良好，但治疗窗口窄；以Enhertu、Besponsa、Padcev等为代表的第三代ADC，提高了药物的稳定性和药代动力。第一代ADC 代表：Mylotarg，是全球首个上市的ADC药物，也是获得 FDA 加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后又上市的 ADC 药物。该药原研公司为辉瑞，由靶向 CD33 的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成。2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于致死性的细胞毒性，于2010年辉瑞收购惠氏后主动撤市对其进行了一系列调整，尤其在“给药方案”上进行了优化，降低一次性给药剂量降低毒性（由 9mg/㎡降低至 3mg/㎡），随后在2017年重新上市经FDA批准上市。第二代ADC 代表Adcetris， 是 Seattle Genetics 和千禧制药（2008 年被武田收购）合作开发的ADC，由靶向CD30蛋白的一种单克隆抗体和一种微管破坏剂（单甲基auristatin E，MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。它是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药，它还是过去近40 年以来 FDA 批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药，是重新定义CD30阳性淋巴瘤治疗的标杆产品，该药也于2020年5月在中国获批上市。 第二代ADC 代表Kadcyla，研发公司是罗氏，是一种HER2靶向的抗体药物结合物。2013年2月获批上市后满足了对一线治疗耐药的乳腺癌患者的治疗需求，它是全球第一个获批用于乳腺癌的 ADC，因此在已上市ADC药物中表现较好。全球 ADC 药物的开发中，乳腺癌是所有实体瘤中研究的最多的肿瘤。该药是中国批准上市的首个抗体偶联药物，获批适应症是接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 第三代ADC代表：Enhertu，尽管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表现，但胃癌和 NSLCL 均宣告失败。而最有潜力弥补这个遗憾的，当属同类品种 Enhertu。Enhertu 原研公司为日本第一三共，是由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成的ADC 药物。II期临床数据显示，Enhertu 单药使用的客观缓解率（ORR）为 60.9%，疾病控制率达 97.3%。其临床价值不言而喻。该药在胃癌、结直肠癌、肺癌等多个癌症的治疗中展现非凡潜力。近期的Nature Reviews Drug Discovery-The oncology market for antibody-drug conjugates一文中预计2026年，目前已上市ADC的全球销售额将超过164亿美元；其中，Enhertu或将以62亿美元成为销量最高的ADC。而T-DM1销售额将为23亿美元。 05ADC申请上市药物 值得注意的是，本土药企荣昌生物的纬迪西妥单抗目前处于上市申请阶段，这是中国第一个提交新药上市申请的自主开发的抗体-药物偶联物（ADC）。该药也是同步开展临床试验数量最多的本土原研ADC，此次上市申请的适应症为HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌。纬迪西妥单抗的特点是采用全新的、亲和力更强、内吞效果更好的抗体，并使用先进的连接子和小分子毒素药物，对肿瘤的杀伤效果更好。 公开消息显示，纬迪西妥单抗已进行国外布局： 2018年9月，获得美国FDA胃癌孤儿药资格认证； 2020年4月，获得FDA HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌Ⅱ期临床许可； 2020年7月，取得FDA授予的快速通道审批资格； 荣昌生物的纬迪西妥单抗后续计划将于2021年开展多个适应症的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，涉及乳腺癌、胃癌、NSCLC、胆管癌等肿瘤领域。 06ADC临床阶段药物 主要临床药物（部分）： 07ADC布局前十公司概况 最新数据显示，从ADC布局上看，Seagen自研或与其他公司合作的ADC药物管线最广，共计35个药物。罗氏排名第二，共计25个药物。紧跟其后的，是吉利德，共计23个药物。值得一提的是，2020年9月份，吉利德以收盘价格108%的溢价、每股88美元，总值210亿美元收购了ADC公司Immunomedics，引发了业内的高度关注和瞩目，亦可见吉利德布局ADC的雄心。 08后记 现在ADC行业很热，国内外药企纷纷布局该赛道，就像几年前的PD-1，PD-L1一样，ADC被誉为肿瘤治疗领域的明日之星。但是，我们做研发的企业要沉静思考，ADC分子复杂，所需投入远比一般的抗体分子要大。设计一款ADC药物，需要考虑药效、毒性与抗体、连接子、毒素、连接方式等因素，其中一个重要挑战是平衡药效和毒副作用，选择何种抗体和毒性药物可以在抑制副作用的同时保证效果扩大治疗窗口是急需考虑和解决的问题。从研发的角度，扎堆适应症跟跑的价值有限，致力于ADC布局的企业，后续可以在连接子、毒素、靶点等方面寻求差异化突破。乐于见闻的是，随着中国创新能力的提高，国内企业在 ADC 药物研发上也迅速跟进。其中荣昌生物的纬迪西妥单抗（RC48）已经于2020年8月获得CDE上市申请正式受理，是国内进展最快的自主研发 ADC 药物，该药也在美国获得快速通道审批资格。此外，国内企业有二十多种处于不同阶段临床试验中的ADC药物正在开发中，包括恒瑞、科伦等多个公司。让我们共同期待中国药企能够研究出具有突破性、差异化和高临床价值的ADC药物，在国际舞台上显示中国研发的魅力与精彩。 版权归属原作者所有！若涉及版权问题，敬请原作者联系我删除！ 参考： NMPA/CDE； 药融云数据，www.pharnexcloud.com； FDA/EMA； 相关公司公开披露； Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates. 2021， Protein & Cell. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries； International journal of molecular sciences. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer 中金.ADC药物蓄势待发，有望引领下一个十年的新药研发 科睿唯安.2020全球ADC药物研发报告 IT桔子.2020年全球 ADC抗体偶联药物行业浅析 CCI、CDI等； https://mp.weixin.qq.com/s/SLwMmTF_p4ziNR29CmP83g；等等。
