什么是 PROTAC 以及它们如何治疗疾病？

大约 80% 的致病蛋白质，包括许多癌症和其他严重神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的关键驱动因素，目前可用的治疗方法无法靶向。这些所谓的“不可成药”蛋白质缺乏治疗所需的特定表面积，例如小分子抑制剂或抗体与引起疾病的蛋白质结合并调节其功能。

然而，一种称为靶向蛋白质降解的替代治疗策略已显示出修复这些“不可成药”蛋白质的潜力。该策略利用称为 PROTAC 的小分子，利用细胞的废物处理系统来促进致病蛋白质的破坏。埃里克·费舍尔博士。哈佛医学院生物化学和分子药理学助理教授最近与我们坐下来帮助编写了这本关于 PROTAC 及其对治疗疾病的潜在影响的入门书。

什么是 PROTAC？

蛋白水解靶向嵌合体，或简称 PROTACS，是两个单独的分子结合在一起形成一个双头分子。一端与泛素连接酶结合，另一端与药理学家所针对的“不可成药”蛋白结合。在插图中，PROTAC 通常被描绘为哑铃，但将它们视为灵活的安全带可能更有帮助。

PROTAC 是如何工作的？

PROTAC 旨在利用细胞的废物处理系统去除不需要的蛋白质。该系统称为蛋白酶体，对于细胞去除不需要或损坏的蛋白质并回收其构建块以制造新蛋白质非常重要。蛋白酶体在细胞生长、细胞压力管理和免疫系统中起着关键作用。一端与靶蛋白结合，而分子的另一端与泛素连接酶结合，然后标记靶蛋白进行破坏。这让细胞的蛋白酶体知道这种特定的蛋白质可以被破坏。通过这种方式，身体的定期发生的机制被共同选择来破坏引起疾病的蛋白质。

是什么让 PROTAC 如此独特？

大多数疗法分为小分子抑制剂或治疗性抗体/生物制剂。然而，“PROTACs 是小分子，因此不限于靶向表面蛋白，然而，与传统的小分子抑制剂相比，PROTACs 有着根本的不同，”Fischer 博士解释说，“虽然抑制剂需要达到几乎完美的靶向程度长时间参与以发挥其药理作用，PROTACs 遵循更多的命中和运行策略。”“优化的降解分子将具有快速的降解和相对较短的治疗剂量暴露时间，从而完全消除目标蛋白，这可以产生更持久和更深入的效果，”他解释说。“然而，更重要的是，小分子降解剂完全消除了致病蛋白质，因此可以靶向酶的非催化活性，也可以靶向支架蛋白和其他非酶促靶标。”

PROTAC 什么时候可以更广泛地使用？

虽然研究人员已经在实验室中证明了 PROTAC 的潜力，但第一批临床试验才刚刚开始。Fischer 博士仍然非常乐观，“这项技术已经迅速传播，我们可以期待看到更多的项目进入临床开发。由于引领这一领域的不断发展的学术界的开创性工作，蛋白质降解的基本概念在很大程度上是公共领域并且广泛可用。”

PROTACs 研究的未来是什么？

“我相信靶向蛋白质降解领域将继续存在，并将显着扩展我们的治疗方式，”Fischer 博士说。“我也相信它仍处于起步阶段，我们面临着许多挑战，无法将其广泛应用于更具挑战性的目标。”PROTACs 可以通过允许科学家破坏以前认为无法实现的致病蛋白质来证明不可能的事情是可能的。